тносительно сильных углеводородных кислот (рК 4* ~33), таких, как 1-алкины и триа рил метаны; эти процессы можно рассматривать как простые кислотно-основные реакции. Однако легко литиируются и многие соединения, кислотность которых, согласно ожиданиям, много ниже. Этот процесс протекает в заметной степени, если кинетическая и /или термодинамическая кислотность отдельного атома водорода увеличивается под действием а- или /3-ге-тероатома [3]. Этот тип активации особенно полезен для введения заместителя в орто-положение к имеющейся функциональной группе или в opmo-метильную группу через литийор-ганический интермедиат:

Е+

Ч^СН:

\^"CH2Li

\^СН2Е

Выбор группы X, способствующей орт о- литиированию этим путем, демонстрирует табл. 3.5.

Таблица 3.5. Некоторые группы, способствующие орто-литиированию

Направляющие группы Примечания

ЛитератураNR2N(R)C02Li -N (Li) CORCH2NR2CON(Li)RCONR2OLi -OMe -OCMe3 -OCH2OMe

Защищенная группа -NHR

Из -NHCOR; требуется объемистая

группа R

Защищенная группа -NH2

Из -CONHR. Защищенная группа -С02Н Защищенная группа -С02Н, хотя гидролиз затруднен

Защищенная группа -COJH

Защищенная группа -ОН Защищенная группа -ОН

[6] [7]

[5, 8] а [4, 5] а

[9]

а

[Ю]

[11]

Защищенная группа -СОМе

[12]

Защищенная группа -СНО

[13]S02RS02NR2S02OR F, CI, Br, I

Необходима осторожность, чтобы свести к минимуму OL-металлирование группы R

Реакции должны проводиться при низкой температуре, чтобы избежать образования аринов. Для Вг и I использование LiNR2 исключает обмен металл-галоген

[14]

а а

[15]

а Много ссылок. Примеры см. в Основной литературе и [2, 3].

Как указано в табл. 3.5, некоторые из этих групп функционируют также как защитные. Невозможно расположить направляющие группы в строго определенном порядке по эффективности, поскольку относительная сила групп может меняться в различных растворителях или в присутствии добавок. Достаточно часто соблюдается последовательность, приведенная в Основной литературе, ГЦ): -S02NR2 > -S02Ar > CONR > оксазолинил > -CONHR, CH2NR2 > -OR > -NHAr > -SR > -NR2 > CR20". Потенциально полезным способом изменения "нормального" порядка является комплексообразование с Сг(СО)3 [17].

Направляющий эффект заместителя иногда может превышать эффект кольцевого гетероатома. Например, тиофен может литиироваться в /3-положение в большей степени, чем в обычное а-положение (сравните синтезы 2-литио- и 2,5-дили-тиотиофена, описанные ниже) [18]:

Li

у

Прямое металлирование может также превалировать над конкурирующими реакциями, такими, как присоединение к ж-дефицитным гетероциклам [19], например [7]:

Li

N^NHCOBu'

2Bu"Li THF,0°

4N'

OLi

Bu'

(i) E+

(ii) H,0+

N^NHCOBu'

Во многих случаях литиирование легко протекает под действием простых алкиллитиевых реагентов, в том числе наиболее простых, выпускаемых промышленностью, например, бу-тиллития в углеводородных растворителях. Однако н-бутилли-тий - сильный нуклеофил и поэтому обычно несовместим, в частности, с карбонильными группами. В присутствии таких функциональных групп необходимо использовать реагенты с высокой основностью, но относительно низкой нуклеофильно-стью. В некоторых случаях увеличение стерической затрудненности нуклеофильного присоединения для втор- и трет-бу-тиллития позволяет применять последние (например, при о-металлировании Ы,Ы'-диалкилбензамидов [4]). Чаще используют затрудненные литийдиалкиламиды; хотя их термодинамическая основность ниже, чем у бутиллития, они проявляют очень высокую кинетическую основность. Наиболее широко используют литийдиизопропиламид (ЛДА), но даже этот амид в

LiN

некоторых случаях может вести себя как нуклеофил [20]. Еще более стерически затрудненным альтернативным реагентом является литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидид [1 ] (ЛТМП) [21 ]. Литийбис(триметилсилил)амид (ЛТСА) [22] (M^Si^NLi, хотя и менее основный, также вполне пригоден в реакциях этого типа.

[1]

ЛДА расщепляет эфиры, особенно ТГФ, очень быстро, но его легко получить in situ и