ная связь аминокислот и алкалоидов позволила выделить и соответствующую классификацию последних — биохимическую классификацию (табл. 9.6.1).

К характерным реакциям, часто повторяющимся при биосинтезе самых различных алкалоидов, следует отнести: а) образование Шиффовых оснований, б) реакцию Манниха, в) окислительное сочетание фенолов. Характерными соединениями, вовлекаемыми в этот биосинтез, в первую очередь, являются аминокислоты; в качестве

вспомогательных — первичные продукты фотосинтеза (фосфат глицераля), первичные продукты мевалонового пути (геранилпирофосфат, изопентил-пирофосфат) и др.

Характерные реакции биосинтеза алкалоидов. Образование оснований Шиффа (называемых также азо-метинами) легко проходит, часто при обычных условиях и без привлечения какого-либо катализа, при взаимодействии первичных аминов с альдегидами и кетонами. В случае биосинтеза алкалоидов эта реакция реализуется как внутримолекулярно, формируя азотистый гетероцикл, так и межмолеку-лярно, увеличивая углерод-азотистую цепочку (схема 9.6.1).

В реакцию Манниха вовлекается три компоненты: карбонильное соединение (альдегид или тиоэфир типа K-S-CoA), первичный или вторичный амин, а также соединение, генерирующее карба-нион отщеплением протона от С-Н кислот (ацетоуксусный или малоновый эфир в классическом варианте). Реакция может также реализовываться как внутримолекулярно, так и межмолеку-лярно (схема 9.6.2).

Реакция окислительного сочетания фенолов важна в биосинтезе широкого круга природных соединений, но первостепенное значение имеет при биосинтезе алкалоидов с ароматическими циклами. Эта реакция приводит к образованию новых углерод-углеродных

Схема 9.6.2

ROC-CH2-C0R

:В

RCO'

С—N

НС.

\

RCO +вн©

связей и полициклических систем разного типа, включая гетероциклы, отличные от азотистых, фенолы при действии ферментов, катализирующих радикальное окисление, образуют нестабильные феноксильные радикалы, не-спаренный электрон которых делокали-зован по бензольному кольцу и имеет максимальную плотность в орто- и пара-положениях по отношению к кислородному заместителю. Два таких радикала димеризуются по месту максимальной плотности неспаренного электрона, образуя дифенильные производные, где кислородные функции располагаются относительно новой С-С связи в положениях орто-пара (наиболее распространенный вариант), орто-орто и пара-пара; возможно также образование и С-0 связи. Последующими этапами окисления и конденсации димеры диеноновой структуры переходят в конденсированные ароматические и гетероциклические системы (схема 9.6.3).

Слабым местом этой схемы является радикальная природа образующихся частиц: во-первых, необходимо столкновение двух короткоживущих частиц (радикалов) для образования новой С-С связи, однако вероятность

такого процесса невелика; во-БТорых, радикалы могут (и будут) включаться в различные побочные процессы.

Более селективным кажется кислотно-основной ферментативный катализ (такой распространенный в химии in vivo), который активирует одну молекулу фенола как электрофильную, другую — как нуклеофильную. Далее все идет по классической схеме электро-фильного замещения в ароматическом ряду, к которому даже нейтральные фенолы весьма склонны (схема 9.6.4).

Судя по разнообразию алкалоидов, для последующих функционализаций

СООН

СН3-Х NH ^ СНз

CH3NH ^с-° *

ОН НгО Н*

СНз

NH I

СНз

NH2

[О]

гетероциклического скелета в биосинтез включается, наверное, весь арсенал органических реакций in vivo: декарбо-ксилирование, окислительное дезамини-рование, альдольная конденсация, N-0-С-алкилирование, окисление и восстановление, различные изомеризации.

Поскольку каждая группа алкалоидов (согласно их химической классификации) имеет свой собственный путь биосинтеза, да еще с разветвлениями по индивидуальным соединениям, мы ограничимся анализом лишь наиболее типичных схем их образования.

В биосинтезе пирролидиновых алкалоидов исходная аминокислота орнитин последовательно подвергается реакциям N-метилирования, де-карбоксилирования, окислительного дезаминирования, внутримолекулярной циклизации. Результатом этой серии превращений (но не конечным продуктом) является соль N-метилпирро-линия, которая может присоединять по активированной азометиновой связи генерируемые in situ карбанионы (схема 9.6.5). Если в качестве про-карба-ниона выступает ацетоуксусная кислота, то через ряд стадий образуется тро-пановая система, используя никотиновую кислоту — приходим к никотину.

Биосинтез пиперидиновых и пиридиновых алкалоидов. Пиперидиновый цикл большинства алкалоидов, его содержащих, формируется из аминокислоты лизина по схеме, аналогичной превращению орнитина в пирролиди-ны (схема 9.6.6).

Схема 9.6.6

,NH2

"NH2 vCOOH лизин

NH NH2

СНз

соон

О

Ph-C-CH2—СООН

Алкалоиды, содержащие пиридиновое кольцо, как правило, получают его через никотиновую кислоту, как мы это уже видели из схемы образования никотина. Сама же никотиновая кислота в качестве ключевого предшественника имеет аспар