СН_^ ^.NW4J

^-СНз Рг

^ Г ^

н rlj

d^CH^N^C-Y

Тентоксин

cV

Cys

'Val

Малоформин А (микотоксин)

Leu—D

в природе и циклотетрапептиды, но они все же обнаружены и охарактеризованы (схема 4.6.1). Тентоксин (фитоток-син грибов) и хламодоцин (эффективный цитотоксический агент) — типичные представители этой группы — характеризуются необычными аминокислотными остатками: их молекулярная структура отличается конформацион-ной жесткостью цикла и не меняется при переходе из кристаллического состояния в растворы, что, очевидно, обязано относительно малому размеру циклов, гидрофобности радикалов аминокислот и водородным связям между амидными фрагментами (>C=O...H-N<).

Циклические пентапептиды представлены семействами малоформинов, виомицина, туберактиномицина и кап-реомицина. Некоторые представители этого ряда получили клиническое применение для лечения туберкулеза. В ряду циклических гексапептидов наиболее изучена группа железосодержащих метаболитов класса сидерохро-мов. На примере феррихрома показано, что он является важным фактором микробного роста. В молекуле этого циклопептида имеется три остатка ор-нитина, ацилированных и гидроксили-рованных по 5-аминогруппе — именно эти функционализированные остатки комплексуются с ионом трехвалентного железа (схема 4.6.2). В отсутствии последнего свободный пептид может комплексоваться с другими трехзаряд-ными катионами (Al3\ Ga3+, ...).

Исследование смертельно ядовитого зеленого гриба Amanita phalloides, которое велось около 45 лет, привело к открытию его ядовитых действующих начал. Эти компоненты подразделяются на две группы циклопептидов: геп-тапептиды (под названием фаллоток-сины) и октапептиды (под названием аматоксины). Эти циклопептиды имеют сульфидный (сульфоксидный) мостик и потому могут быть классифицированы как бициклические полипептиды. Оба пептида имеют ряд гидрокси-лированных аминокислот(оксипролин, окситриптофан, оксилейцин и оксиизо-лейцин) — предполагают, что именно их присутствие связано с токсическим действием (схема 4.6.3).

Интересно, что из этих же грибов был выделен другой циклополипептид антаманид — это уже декапептид, который не только не обладает токсическим эффектом, а действует как антитоксин по отношению к токсинам этого же гриба. Все дело, конечно же, в количестве различных циклопептидов и в их селективности — установлено, что фаллотоксины повреждают мембраны клеток печени, а аматоксин связывают РНК-полимеразу, действие же антитоксина антаманида сводится к предотвращению накопления токсина в печени, т е. он нейтрализует действие лишь одной группы токсинов. Но

Схема 4.6.3

СНз-Х Х(Х=ОН, Н)

Н(

\

,Ala— NH—СН—CONH—СН— СН2-С-СН2-Х Х(Х=Н, ОН

ОН

СН2

N-CO

СН—СН2NH-CO—

со

фаллотоксины (фаллоидины)

ОН

(Х=Н, ОН) Х-СН2-СН

\

СН-СНз NH-CH-CONH—СН—ССч

СН?

со

N-CO

Не

но

СН

со

Н ^GlyСН—NH -CH2COR

^СН

^-СО (R=OH, NH2)

аматоксины (аманитины)

более интересное свойство антамани-да, состав которого представлен классическими протеиногенными аминокислотами и структура лишена каких-либо небелковых излишеств, заключается в его способности образовывать комплексы с ионами щелочных металлов — комплексы типа "гость-хозяин" (схема 4.6.4). Так называются комплексы, в которых ион металла включен внутрь какой-либо циклической или полициклической органической молекулы. Ион прочно удерживается в полости молекулы электростатическим взаимодействием М+... О"' = С <, если карбонильные группы С=0 направлены внутрь цикла, а боковые радикалы аминокислотных остатков — наружу. Такая ситуация обычно имеет место в органическом растворителе, в липид-ной среде. Если же комплекс по какой-либо причине окажется в водной среде, то произойдет высвобождение иона металла из полости по причине изменения конформации молекулы цикло-пептида вследствие гидрофобности радикалов аминокислотных остатков — они перейдут внутрь цикла за счет разрешенных вращательных переходов о-связей =C~Cs и =C-N< и как бы вытолкнут ион металла в раствор, который к тому же является гидрофильным по своей тенденции.

Открытие таких комплексов в природной химии, очевидно, сыграло свою роль (возможно даже решающую) в инициировании соответствующих исследований в классической синтетической органической химии и привело к разработке целого направления — химии краун-эфиров, их комплексов с металлами и каталитического действия на базе этого феномена. По крайней мере, если первые синтетические

Схема 4.6.4

Антаманид

комплексы краун-эфиров с катионами ме- железа с циклическим гексапептидом таллов описаны в 1967 году, то комплекс (феррихром) выделен на 25 лет раньше.

4.7. Депсипептиды

Циклополипептиды, в которых одна или несколько аминокислот заменены на оксикислоты (следовательно, наряду с пептидными связями, в молекулах появляются и сложноэфирные функции) называются циклическими гетеро-детными пептидами или депсипепти-дами.

Циклические депсипептиды можно разделить на две группы: циклы с регулярно чередующимися пептидными и сложноэфирными фрагмент