сигнала через мембрану остается пока неясным. Отметим один интересный факт: токсин белковой природы из Vibrio cholerae вызывает диарею и потерю солей организмом, характерные для азиатской холеры, стимулируя аденилатциклазу в клетках эпителия тонкого кишечника [78, 79].

Функции, выполняемые сАМР в клетках, весьма разнообразны. Алло-стерическая активация протеинкиназ влияет на целый ряд ферментов, связанных с энергетическим обменом. Фосфорилированию подвергаются не только пистоны — белкн клеточного ядра, «о и 'белки мембран [79а], микроканальцев и рибосом [79Ь] (гл. 15, разд. И, 2). В клетках с различной специализацией один и тот же механизм может привести к совершенно разным эффектам; ниже мы рассмотрим несколько конкретных примеров такого рода.

Многие ферменты, которые модифицируются протеинкиназами, нуждаются в ионах кальция. Поэтому для полного проявления активности аденилатциклазы необходимо также высвобождение ионов Са2+ в цитоплазму, которое обычно инициируется нервным импульсом. Увеличение поглощения ионов Са2+ наблюдается, например, при связывании конка-навалина А Т-лимфоцитами (гл. 5, разд. В, 3) [80]. Контроль за поступлением ионов Са2+ в клетки, по-видимому, играет большую роль в осуществлении межклеточных коммуникаций.

В настоящее время интенсивно обсуждается вопрос о возможном превращении гуанозинтрифосфата (GTP) в циклический GMP (cGMP),

способный выступать в роли антагониста сАМР во многих процессах контроля метаболизма ,[81—83]. Однако циклический GMP и другие циклические нуклеотиды присутствуют в гораздо меньших количествах, чем сАМР. Следует также учесть, что GTP совершенно необходим как дополнительный аллостерический активатор, обеспечивающий достаточно высокую чувствительность аденилатциклазы клеток печенн к глюка-гону [84].

Отметим, что хотя специфичные для инсулина рецепторы идентифицированы (гл. 5, разд. В, 5), механизм действия гормона на метаболизм остается невыясненным. Основное влияние его на обмен углеводов состоит, по-видимому, в регуляции скорости поступления в клетку глюкозы [85]. Предполагается, что при этом роль посредника выполняет циклический GMP.

Механизм действия стероидных гормонов совершенно иной. Эти молекулы поступают в клетки и связываются со специфическими белками— рецепторами, находящимися в цитозоле [86—88]. Комплексы гормонов с белками перемещаются затем в ядро, где, по-видимому, вызывают изменение активности генов, регулируя процессы транскрипции или трансляции (рис. 6-15).

6. Усиление регуляторных сигналов

Имеющее регуляторное значение изменение активности фермента часто усиливается при помощи каскадного механизма: первый фермент воздействует на второй, второй — на третий и т. д. Этот механизм обеспечивает быстрое появление больших количеств активной формы последнего фермента цепи. Примером каскадного механизма может служить механизм свертывания крови [89], представленный схематически на рис. 6-16. Мы видим последовательность, состоящую из пяти ферментов и начинающуюся с фактора XII, в которой каждый фермент активирует следующий путем отщепления небольшой части пептидной цепи (ограниченный протеолиз). На конечном этапе тромбин воздействует на фибриноген и, отщепляя небольшой пептид, превращает его в фибрин — специализированный белок, который спонтанно свертывается. Какие факторы препятствуют выходу каскадного механизма из-под контроля? Почему при небольшом кровоподтеке весь протромбин в нашем организме не превращается в тромбин и не происходит свертывания всей крови? Здесь, несомненно, имеет место та же ситуация, что и в случае сАМР, который быстро удаляется из системы с помощью специфического фермента: существуют механизмы удаления активированного фермента из каскадной последовательности, представленной на рис. 6-16. Помимо этого имеется специальная ферментная система, растворяющая сгусток крови при заживлении раны [89].

Для одной из каскадных ферментных систем механизм, останавливающий развитие каскадного эффекта, известен. Гликогенфосфорилаза мышц активируется каскадной последовательностью ферментов, которая включается в результате контролируемого вегетативной нервной системой высвобождения адреналина (гл. 16, разд. Б, 3). Связывание адреналина мембраной клетки приводит к высвобождению сАМР, активирующего протеинкиназу. Киназа катализирует фосфорилирование другого фермента — киназы фосфорилазы. В этот момент мышцы готовы к быстрому расщеплению гликогена. Однако непосредственным сигнаКОНТАКТ с ПОВЕРХНОСТЬЮ

1 I

ХП (ФАКТОР ХАГРМОНА)—F ? Л? (АКТИВНЫЙ)

XI профермент IX (фактор Кристмаса)

Ш (антигемофильный фактор)

ФосфолипиЪ —

or-у©/

X фактор Стюарта ?S (активный)

Фибриноген

Протромбин

_ВНЕТНИИ МЕХАНИЗМ

ТРОМБОПЛАСТИИ (липопротеиЬ^ ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙСЯ В кровь ИЗ поврежденной ткани)

Фибрин-стаоилизирующий фактор —

Плотный сгусток

РИС. 6-16. Каскадный механизм, приводящий к свертыванию крови. Существуют два. пути включения каскада: внутренний механизм запускается в результате контакта с поверхностью, внешний — в результате