ьтате взаимодействия последнего с активирующим метаболитом образуется необходимый продукт метаболизма.

Более распространенным типом регуляции, чем активация предшественником, является ингибирование по типу отрицательной обратной связи, когда накопление конечного продукта метаболической цепи приводит к «выключению» ферментов, необходимых для его синтеза. Чаще всего подавляется активность первого фермента, занимающего ключевое положение в данной биосинтетической цепи. В то же время продукт часто подавляет активность более чем одного фермента цепи (рис. 6-15). Когда клетка продуцирует два или большее число изоферментов, специфическим продуктом нередко ингибируется только один из них. Например, на рис. 6-15 продукт Р подавляет активность только одного из двух изоферментов, катализирующих превращение А в В; активность же другого контролируется путем химической модификации.

Конкретный пример такого рода представлен на рис. 14-6: превращение аспартата в (3-аспартилфосфат—предшественник конечных продуктов (треонина, изолейцина, метионина и лизина) — катализируют три изофермента. Как показано на рисунке, каждый продукт ингибиру-ет только один из изоферментов1 >.

5. Гормоны

Важным элементом контроля метаболизма является связывание гормонов рецепторами, расположенными на поверхности клетки. В некоторых случаях весь эффект действия гормона (например, глюкагона или адренокортикотропного гормона) можно объяснить активацией фермента аденилатциклазы (стадия а на приведенной ниже схеме):

« п - —Р (МоЬифици0 *\ рованный

\ Протеин- фермент )

пиназа

1} К рассмотренным типам аллостерической регуляции активности ключевых ферментов под действием клеточных метаболитов следует добавить такой важный тип регуляции, как регуляция соединениями, являющимися индикаторами энергетического состояния клетки (неорганический фосфат, пирофосфат, адеииновые илн другие пури-новые иуклеотиды); этот тип регуляции характерен для путей расщепления, а также для амфиболических путей, в ходе которых могут осуществляться процессы и биосинтеза, и расщепления. — Прим. перев.

Этот фермент катализирует превращение АТР в циклический AMP (циклический аденозинмонофосфат, или сАМР). Химические аспекты этой реакции обсуждаются в гл. 7, разд. Д, 8. Циклический AMP иногда называют «вторым посредником» («second messenger»), поскольку он переносит сообщение (message), доставленное клетке «первым посредником» (гормоном). Циклический AMP быстро гидролизуется до AMP фосфодиэстеразой (стадия б на схеме; см. также гл. 7, разд. Д, 8). Однако пока сАМР существует, он действует как аллостерический эффектор по отношению к протеинкиназам (стадия в на схеме), которые катализируют такие реакции модификации, как фосфорилирование гли-когенсинтетазы (см. предыдущий раздел, а также гл. 11, разд. Е, 3).

Характерным представителем этой группы ферментов является растворимая сАМР-зависимая протеинкиназа, обладающая широкой субстратной специфичностью. Фермент, выделенный из мышц, представляет собой димер a2pV Две его каталитические субъединицы остаются неактивными до тех пор, пока не произойдет присоединения сАМР к регулятор-ным субъединицам. Связывание сАМР приводит к диссоциации комплекса на активные каталитические мономеры и содержащую сАМР регу-ляторную субъединицу, состоящую из двух мономеров [73а, 73Ь].

В 1956 г. Э. Сазерленд установил, что сАМР—это соединение, опосредующее действие гормонов адреналина и глюкагона на гликогенфос-форилазу. На протяжении многих лет большинство биохимиков смотрели на сАМР как на некую диковинку, а иа химический механизм регуляции фосфорилазы — как на нечто исключительное. В последнее время, однако, взгляды на этот вопрос резко изменились, поскольку было показано, что сАМР опосредует действие более чем двадцати различных гормонов. Циклический AMP опосредует также, по-видимому, действие нейромедиаторов, высвобождающихся в синапсах. Даже Е. coli продуцирует сАМР, который действует как положительный эффектор при инициации транскрипции определенных генов (гл. 15, разд. Б, 2). В 1971 г. Сазерленду была присуждена Нобелевская премия за успешное развитие этой области исследований [74, 75].

В то время как у высших организмов сАМР функционирует главным образом внутри клеток, у слизевика Dictyostelium discoideum он передает информацию от клетки к клетке (гл. 1, разд. Г, 1). Заслуживает внимания то обстоятельство, что механизм снижения уровня сАМР остается прежним, он основан на участии фосфодиэстеразы [76]. Продуцирование сАМР носит колебательный характер, что связано с существованием механизма автокаталитического контроля, включающего активацию аденилатциклазы (под действием 5'-АМР) и гидролазы (стад действием сАМР), катализирующей прямое расщепление АТР до 5'-AMP [77].

Известно, что аденилатциклаза связана с внутренней поверхностью мембран, и тем не менее ее активность существенно изменяется при взаимодействии гормонов с рецепторами, расположенными на внешней поверхности мембран (гл. 5, разд. В, 5). Механизм передачи химического