аза

GMg-N-ацетилгалактозаминил — трансфе разае

а Sugita М., Dulaney I. Т., Moser Н. W., Science, 178, 1100-1102 (1972). 6 Tatlman F., Brady R. О., JBC, 247, 7570—7575 (1972).

в Этот же дефект обнаружен у одной из линий сиамских кошек; Baker Н. /., Jr., Lindsey J. R.r McKhann G. M., Farrell D. F., Science, 174, 838—839 (1971).

r Beutler E., Kuhl W., JBC, 247, 7195—7200 (1972).

* Crawhall C, Banfalvt M., Science, 177,527—528 (1972).

Известна также болезнь Фабри, в основе которой лежит дефект сцепленного с Х-хромосомой гена, обеспечивающего отщепление галакто-зильных остатков от цереброзидов. В результате накапливается три-гликозилцерамид, распад которого блокирован на уровне реакции 7 {рис. 12-5).

Чаще всего встречающимся и наиболее изученным сфинголипидо-зом является болезнь Тей — Сакса. Впервые она была описана в 1881 г., и с тех пор было описано более 500 случаев этого заболевания. Это тяжелая болезнь, сопровождающаяся задержкой развития головного мозга, слепотой, параличом, слабоумием; больные погибают в возрасте около 3 лет. Ежегодно в Северной Америке рождается примерно 30 детей с этой патологией, а в целом на земном шаре эта цифра, вероятно, в 5—7 раз больше.

2. Можно ли вылечить лизосомные болезни?

Проблема проведения заместительной ферментотерапии у больных с дефицитом лизосомных ферментов привлекает пристальное внимание специалистов [22]. В самом деле, клетки обладают способностью захватывать ферменты из внеклеточной среды, что было показано на культуре тканей. По всей вероятности, в ходе пиноцитоза наружная мембрана втягивается в клетку, образуя пиноцитозные вакуоли, сливающиеся затем с лизосомами. Далее гидролазы лизосом расщепляют полисахариды клеточной стенки, что, по-видимому, необходимо для нормального функционирования клетки. С другой стороны, пиноцитоз— это способ потребления клеткой ферментов из внеклеточной среды, и ?именно это лежит в основе принципиальной возможности заместительной ферментотерапии. Однако с ферментотерапией связана проблема аллергической реакции организма на введение чужеродных белков в кровоток. В тех случаях, когда избыточно накапливаемые вещества постуe Fishman P. H., Max S. R., Tallman J. F., Brady R O, Mactaren N. K., Comblath M, Science, 487, 68—70 (1975).

пают в кровь, возможным подходом для решения указанной проблемы могла бы быть разработка метода введения ферментов в виде микрокапсул, в частности путем инкапсулирования недостающего фермента в тени собственных эритроцитов больного [22]. При болезни Гоше и болезни Фабри нарушение функции головного мозга, видимо, можно предотвратить, если начать лечение больного с очень раннего детского возраста. В литературе уже имеются сообщения об определенных успехах в лечении болезни Фабри. Что касается болезни Тей—Сакса, то в этом случае накопление ганглиозида GM2 происходит в первую очередь в ганглиях и глиальных клетках мозга; из-за наличия «гемато-энцефалического барьера» и тяжести возникающего повреждения представляется маловероятным, что эту болезнь можно успешно вылечить.

Для профилактики указанных заболеваний в настоящее время идут по пути выявления носителей крайне нежелательных генетических признаков и оказания соответствующей генетической консультации1). Если и отец, и мать являются носителями дефектного гена, то риск рождения ребенка с болезнью Те я — Сакса составляет 1 :4. Так, в группе из 32 беременных женщин, уже имевших ребенка с болезнью Тея — Сакса, определяли генетический статус плода методом амниоцентеза . В соответствии с теоретическим предсказанием 8 эмбрионов из 32 имели наследственный дефект. В этой группе 7 женщин предпочли сделать аборт; у восьмой диагноз поставлен был слишком поздно и родился ребенок с болезнью Тея — Сакса [27].

Известны также другие болезни, обусловленные нарушениями расщепления углеводов. Например, а-фукозидоз развивается при потере способности к отщеплению остатков фукозы от полисахаридов клеточной поверхности [29—31]. Из изложенного ясно видно, что процессы катаболизма компонентов тела сопряжены с целым рядом проблем. В то же время недостаточность ферментов биосинтеза встречается гораздо реже. Дело, вероятно, в том, что врожденное нарушение биосинтеза чаще оказывается абсолютно летальным и приводит к спонтанному абортированию плода. Все же существуют особые линии мышей, обозначаемые Jimpy (скудные), Quaking (дрожащие) и msd (myelin synthesis deficient — дефицитные по синтезу миелина), у которых блокирован биосинтез цереброзидов [32—34]. Эти животные характеризуются пониженной активностью (но не полным отсутствием) трансфераз, катализирующих реакции // и 12 на рис. 12-5. При этом отмечаются отчетливые нейрологические нарушения и недостаточная миелиниза-ция нервных волокон в головном мозгу. Сравнительно недавно было опубликовано сообщение о болезни, при которой у человека нарушается превращение GM3 в GM2 (что сопровождается накоплением GM3; реакция 13 на рис. 12-5).

Поскольку очевидно, что между клетками опухолей утрачиваются коммуникативные связи, было